東京女子医科大学

Point ・ウィリアムズ症候群に合併した重症末梢性肺動脈狭窄症の患者さん2名において、PTGIS遺伝子の レアバリアントを同定しました。 ・PTGIS遺伝子のレアバリアントは、末梢性肺動脈狭窄症の発症メカニズムに関与しています。 ・PTGIS遺伝子は、末梢性肺動脈狭窄症の有効な治療ターゲットとなる可能性があります。

【概要】 
                                                 　　　　　　　　　                
　北海道大学病院小児科の永井礼子特任助教、武田充人准教授、真部淳特任教授、東京女子医科大学総合医科学研究所の赤川浩之准教授、東京女子医科大学循環器小児・成人先天性心疾患科の稲井慶准教授、広東省医学科学院広東省人民医院循環器内科（中華人民共和国）の荆志成主任教授らの研究グループは、ウィリアムズ症候群に合併した重症末梢性肺動脈狭窄症における、末梢性肺動脈狭窄症の増悪因子として、2名の患者さんでPTGIS遺伝子*のレアバリアント**を同定しました。
  【背景】

Point ・特徴的な皮膚症状と筋炎・筋力低下を来す皮膚筋炎は、膠原病の一つであり、中でも抗MDA5抗体陽性の患者さんは、時に間質性肺炎が死亡につながることがある重篤な疾患です。本研究では、世界ではじめて本疾患に適合する新規モデルマウスを確立しました。 ・本モデルマウスを解析し、発症にはI型インターフェロンが必須である一方、間質性肺炎の成立にはインターロイキン‐6が主要な働きをしており、適した治療標的となることを示す結果を得ています。 ・抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎関連間質性肺炎に適したモデルマウスが確立され、病態が詳細に解明されることで、さらに特異的な新規治療法開発への応用が期待できます。

１．研究の背景 
                                                 　　　　　　　　　                
　膠原病の一つである皮膚筋炎では、特徴的な皮疹と筋力低下を来す筋炎が主要な症状ですが、特異的自己抗体（筋炎特異的自己抗体）がいくつか同定されており、その筋炎特異的自己抗体ごとに臨床症状の特徴があることが分かってきて、診療方針を考えるうえで役立っています。例えば、抗TIF1γ抗体陽性皮膚筋炎の成人患者さんでは多くの方で悪性腫瘍が見付かり、癌治療と並行して行う皮膚筋炎の治療法選定が難しくなっていますが、我々の研究グループでは、この抗TIF1γ抗体陽性皮膚筋炎を模した筋炎モデルマウスを確立し、その解析を進めています（Okiyama N, Ichimura Y, et al. Ann Rheum Dis. 2021）。このTIF1γ誘導筋炎マウスモデルでは、CD8キラーT細胞が筋炎を引き起こしており、抗TIF1γ抗体そのものには病原性がないことが示されています。
　一方で、抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎患者さんでは、内出血を伴う特徴的な皮疹を呈するため、専門医にとって診断は比較的容易であり、また、筋炎はないか軽度である一方、間質性肺炎を合併します。この間質性肺炎は、時に急速進行性で致死的である点が臨床的課題になっていますが、肺という臓器の特性上もあり、病態生理解明は十分に行われておらず、高用量ステロイド投与などの非特異的免疫抑制療法を集学的に行うことで救命率改善の努力が図られているところにとどまっています。MDA5は本来、細胞内ウイルスセンサーであり、2本鎖RNAウイルスを認識して自然免疫応答を誘導するための分子であるため、ウイルス性上気道感染症が発症契機になることが想定されていますが、多くの膠原病と同様に、発症機構は証明されていません。末梢血検体解析などより、I型インターフェロン（IFN）発現が上昇していることは示唆されており、また、抗MDA5抗体抗体価や炎症を示す血清フェリチン値が病勢に応じて上昇することが言われています。しかし、病態を形成する免疫機構の全貌や、抗MDA5抗体そのものに病原性があるのかなどは分かっておらず、その解明の一助となるモデル動物も確立していませんでした。
 
２．研究成果の概要