東京女子医科大学大学院
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  再生医工学分野

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概要

 重篤な疾患の治療法として移植医療があるが、ドナー不足の問題、また仮に移植できたとしても免疫抑制剤と副作用の問題が依然として残されています。これらの問題を解決するものとして、再生医学、組織工学が未来の医療として注目されています。組織工学は、1993年に米国の工学者であるLangerおよび外科医であるVacantiらにより提唱されました。彼らは生分解性の高分子を足場とし、そこに細胞を導入し、増殖因子存在下で3次元組織構造を再生できることを示しました。今後このような組織工学に加え、幹細胞生物学の発展が同期して、再生医学という分野を確立していくと思われます。再生医学は、医学のみ、工学のみでは決して成し得ない学際的な学問です。再生医工学分野は、医学、理工学、生物学との融合によって新規概念、新手法を生み出し、未来の医療へ取り組むものです。

スタッフ
 教授
 岡野光夫
 教授
 大和雅之
 
 特任講師 
 松浦勝久
 特任講師
 岩田隆紀
 
 特任講師
 大脇敏之
 特任講師
 原口裕次
       
 助教
 常 徳華
 助教
 青木信奈子
       
 助教
 笹川 忠
 助教
 梅本晃正
       
 助教
 関谷佐智子
 特任助教
 佐々木大輔
       
 特任助教
 山田理恵
 特任助教
 高木惣一
       
 特任助教
 鷲尾 薫
 特任助教
 荒内 歩
       
 特任助教
 金井信雄
   
 
研究活動
  1. 細胞シート工学
  2.  我々は組織を再構築するための一つのアプローチとして「細胞シート工学」を提唱しています。すなわち、我々ヒトをはじめとした動物の組織・臓器の基本構成要素を、ひとつひとつバラバラの「細胞」ではなく、細胞-細胞間および細胞-細胞外マトリックス間が連結した「細胞シート」としてとらえることで、生体内の組織構造を模倣した三次元構造の再構築を追究するものです。基本単位となる「細胞シート」を作製するために、我々は温度によって培養皿表面の性質(親水性・疎水性)を変化させるインテリジェント培養皿「温度応答性培養皿」を開発しました。従来の細胞回収法であるトリプシンなどのタンパク質分解酵素では細胞-細胞間、細胞-細胞外マトリックス間のタンパク質は分解し、細胞はひとつひとつばらばらになり、シートとして回収することができません。しかし、温度応答性培養皿を用いることで、これらの細胞間接着を維持したまま、種々の細胞のシートを作製することに成功しています。細胞シートの利用法としては(1)単層シート移植(皮膚、角膜上皮など)、(2)同一細胞シートの積層化による均一な組織構築(心筋、軟骨、膵臓など)、(3)数種の細胞シートの積層化による層状構造を呈する組織の構築(肝臓、血管、腎臓など)があり、種々の組織再構築の研究を行っています。

  3. ES/iPS細胞の組織工学・再生医療への応用
  4.  ES細胞やiPS細胞は再生医療の細胞ソースとして世界的に注目されています。私たちはマウスES細胞およびヒトiPS細胞を用いた研究を行っています。心筋梗塞や1型糖尿病などの細胞治療には109オーダーの大量の細胞が必要と考えられています。私たちはバイオリアクターを用いて、これらの幹細胞を三次元的に容易に大量増幅できる系の確立を試みています。これまでに100 mL当り108個レベルの細胞増幅に成功しており、複数のあるいは大型のバイオリアクターを用いてさらに多くの細胞の増幅も試みています。増幅したヒトiPS細胞は効率的に拍動心筋細胞へ分化します。このヒト心筋細胞を用い、電気的に結合した、肉眼的にもその拍動を確認できる三次元心筋組織の作製に成功しています。臨床応用を目指して動物実験も開始し、作製心筋組織の治療効果・安全性を調べています。さらに他の中胚葉系の細胞や、内胚葉系・外胚葉系の細胞への分化誘導も試みています。私たちの研究・技術開発は、すでにiPS細胞を用いた再生医療を実現するための重要な役割を果たしており、更に創薬への応用など、今後益々その応用可能性が広がる研究分野であると考えます。多くの大学院生の参加を期待しています。

  5. 細胞シート工学を用いた心筋再生
  6.  重症心不全は世界的な大きな健康問題であり、特に高齢化社会においては一つの社会問題にもなっています。私たちは細胞シート工学を用い重症心不全治療を目指し研究を行っています。心筋シートを積層すると、電気的に結合した三次元心筋組織をin vitroで作ることができます。作製した心筋組織は肉眼的にもその拍動を確認できるほどの強い収縮力を示します。積層化心筋シートをラット心不全モデルに移植したところ、高い治療効果を示しました。細胞シートの心不全に対する高い治療効果のエビデンスは多くの心不全動物モデルを用い得られ、現在女子医大等の施設で重症心不全の患者に自己の骨格筋芽細胞シートを用いた、臨床研究がすでに行われています。さらに臨床を目指し、iPS細胞由来心筋細胞を用いヒトの心筋組織の作製にもチャレンジしています。さらには生体組織から細胞の単離、細胞培養、細胞シートの積層化(三次元組織の作製)、作製組織の移植までを自動化・機械化したシステムの構築を目指した研究も開始しました。医学と理工学の融合により研究の新たな展開が見えてきました。様々なバックグラウンドを持つチャレンジングな研究を希望する多くの大学院生の参加を求めます。

  7. 歯根膜細胞シートを用いた歯周組織の再生
  8.  歯根膜グループでは『幹細胞生物学+細胞シート工学』の二つの概念を用いて、小動物・大動物にて歯根膜細胞シートの有効性・安全性を確認し、「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に合致した申請書を作製しました。また、これらの知見は厚生労働省より発出された次世代医療機器評価指標検討会による「歯周組織治療用細胞シートに関する評価指標」の立案に役立てられました。
     現在、平成23年1月に厚生労働大臣より承認された臨床試験名「自己培養歯根膜細胞シートを用いた歯周組織の再建」を実施しています。患者さんご自身の抜去歯牙より歯根膜幹細胞を抽出し、細胞をシート状に加工します。歯根膜空隙の厚みを考慮し3層化した細胞シートを歯周欠損歯根面に貼り付け、骨欠損には骨補塡剤を充填する術式で、今までに4症例の移植と予後調査が完了しています。
    現在も臨床研究を続けていますが、当面の目標は残りの症例を無事に完了することであり、細胞シート治療の安全性と有効性を評価していきます。他の治療法と比べて本治療法が有用であれば、コスト面を考慮した出口戦略を構築し、普及に努めていきたいと考えています。

  9. 再生医療実現化を目指した組織幹細胞のin vitroにおける操作方法の基盤技術開発 
  10.  再生医療において、幹細胞は細胞ソースとして、大きな注目を集めています。 幹細胞は分化万能性を持つES細胞、iPS細胞と、ある程度分化の方向が決定している組織幹細胞とに大別されます。組織幹細胞は、成体の組織に存在する幹細胞であり、生理的な代謝や損傷等で失った分化した細胞を供給し、その組織を維持するために重要な役割を果たしており、これまでに骨髄、筋肉、角膜、皮膚、小腸などの多くの組織で発見され、最近では神経、心筋、膵臓、肝臓などにおいてもその存在が確認されています。従って、iPS細胞より長期的に安定な組織を構築するためには、iPS細胞からの組織幹細胞の誘導、及び組織幹細胞の幹細胞性の維持機構の解明が不可欠です。
     我々は、現在最も研究の進んでいる組織幹細胞である造血幹細胞と、我々が世界で最初に発見した輪部上皮side population 細胞(角膜上皮幹細胞)をはじめとした組織幹細胞を対象とした研究を展開しており、組織幹細胞共通の機構、及び幹細胞性の維持機構の解明を目指しております。さらに、本研究より得られた知見を基に、再生医療実現化のための組織幹細胞の操作方法等の基盤技術の開発を行っております。

  11. 膵島・肝臓組織の再生

    移植用臓器の不足に伴い、現在、I型糖尿病や遺伝性肝代謝疾患、急性肝不全などにおいて膵島移植や肝細胞移植など細胞移植が試みられています。しかし、細胞移植は、長期的な治療効果が薄いことから、次世代再生医療として生体内の異所的部位に膵島組織、肝組織/臓器を作製するアプローチが期待されています。我々は、細胞シート技術などを利用し、生体内に治療効果を発揮する膵島組織、肝組織を作製し、作製組織より一定レベルの治療因子を供給し、病態の改善を促すことを目指します。
     また、肝細胞の培養系は、薬物代謝、毒性試験等に有用です。しかし、2D培養では、肝機能を長期維持できないことから、生体肝臓の形態を模倣した3D培養系の開発を行っています。

  12. 不妊治療を目指した子宮組織の再生
  13.  近年、不妊症に悩む患者は増加しています。これは、女性の社会進出による晩婚化や晩産化、様々なストレスなどが原因として挙げられます。不妊原因は、男性と女性の両方にほぼ同じ割合で存在するが、人工授精や体外受精に代表される生殖補助医療技術の進歩に伴い、不妊治療技術が格段に発展したことにより、出生に至るケースが増加しています。しかしながら、それ以外の不妊治療技術はほとんど発展していないのが現状です。
     女性不妊の一つとして、子宮内膜異常による着床障害があります。原因としては子宮内膜の不良や子宮内腔の癒着・変性などが挙げられます。そのため、子宮内膜を再生させることができれば、女性不妊に対する新たな治療法になり得ると考えられます。現在、細胞シート工学を利用し、生体内・生体外における子宮内膜組織の構築および再生に向けた研究を行っています。本研究が進展することによって、女性不妊に対する不妊治療に貢献できると考えられます。

  14. 食道の再生
  15.  食道表在癌に対する低侵襲治療として内視鏡的粘膜切除術(EMR)/粘膜下層切開術(ESD)が年々普及しています。広範囲に病変が及び、EMR/ESDによって切除後の粘膜欠損が食道管腔の3/4周を超える場合には、68-92%に狭窄が生じると報告されています。ESDの普及に伴い、年々増加している食道狭窄が問題となっています。そこで我々は、内視鏡切除によって生じた粘膜欠損部位に、自己由来の口腔粘膜上皮細胞シートを移植することによって創傷治癒を促進し狭窄を予防する再生医療的治療を開発し、本学にてヒト臨床研究(2008-10)を行い良好な結果を既に報告しました。食道癌だけでなく、欧米人に多いBarrett食道においても適応になると考え、スウェーデンのカロリンスカ研究所と共同で欧州ヒト臨床研究(2012-)を開始しています。一方、国内では長崎大学と共同で、細胞シートを1000km空輸して食道再生治療のヒト臨床研究を開始しています。将来的には、自家細胞だけでなく他家細胞をソースに、手作業の作製ではなくロボットによる自動化を目指し、動物実験や技術開発を行っています。

  16. 甲状腺疾患に対する再生医療を目指して
  17.  我が国における、甲状腺悪性腫瘍の罹患率は決して少ないとは言えず、さらに自己免疫疾患でもある甲状腺機能異常症に悩まされている症例も依然多く認められます。現在は、甲状腺ホルモン剤の有効性と安全性が確認されており、機能低下症への補充療法として広く普及しています。しかし、視床下部・下垂体からの制御を受けた血中の甲状腺ホルモン濃度により、さらに上位にフィードバック作用が働いて恒常性を保持するという、精密な内分泌機構とは異なります。ES細胞やiPS細胞を用いた再生医療における研究が目覚ましい近年ですが、当研究室では、甲状腺細胞に特異的である、TSH-receptorにGFP遺伝子の組み込まれたマウスES細胞を用い、有効な分化誘導法を追究しています。今後は、甲状腺細胞の分化誘導と並行して、体内で正常な内分泌機能を果たすことのできる、細胞シートによる再生組織の構築を目指していきます。

  18. 腎不全治療を目指す 腎再生研究
  19.  腎臓は、人工物では再現不可能な省スペースかつ高効率で血液を濾過浄化し、必要なものを再回収・老廃物を尿として排泄する機能を持ちます。そら豆型のその内部は尿細管と糸球体、血管という管という管で埋め尽くされており、この構造の破綻は腎不全を起こします。腎不全は、日本における死亡原因疾患の男性で8位、女性で7位を占め、多くの患者が治療を受けています。末期腎不全となると透析か腎移植以外に治療の選択肢はなく、透析は、確実な延命を可能とするが、患者のQOL低下は否めません。さらに、震災などの非常事態での対応に懸念が残ります。一方で腎移植においては圧倒的ドナー不足が課題となっています。20世紀には再生の可能性が考慮されていなかった腎不全を、21世紀の間に再生医療によって、生命を脅かすような疾患の中から脱却させるために、新しい治療を生み出す必要があります。ES、iPS細胞からの分化誘導や他種生体機能に依存した再生研究が進む中、我々は、独自の組織工学技術によって計画的かつ安全性の高い、機能代替、もしくは補助できるような腎組織再構築を目指し、新しい知見を腎不全治療へとフィードバックできるような研究を遂行しています。(一緒に21世紀の未来医療を創る大学院生を募集しています。)


大学院在校生の声

博士課程2年 本間 順

 自分は小児科医として診療に携わってきました。その中で、重篤な心疾患をもつ小児に出会い、心移植以外に治療法の選択肢がない状況を経験することが少なからずありました。この経験を経て、重篤な心疾患をもつ患児、及びそのご家族に対して、心移植以外の治療法の選択肢を出したい、と思うようになりました。
 このようなことから、再生医療に興味を持ち、当研究室で再生医療の研究をすべく大学院へ入学しました。現在は、細胞シート工学を用いた3次元心筋組織の構築をテーマに研究を行っております。
 当研究室では、再生医工学という分野の特徴でもありますが、医学部だけでなく、工学部、理学部出身など様々な背景をもつ先生方がおり、自分の研究に関して、多角的な視野でアドバイスや質問をいただき、非常に刺激的な研究環境となっております。このような環境で、自分の研究が少しでも臨床につながるよう精進したいと思っております。

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