東京女子医科大学

Ⅰ　研究の背景 
                                                 　　　　　　　　　                
　脳の神経細胞は、「樹状突起」と呼ばれる枝状構造を形成することで複雑な神経回路を構築しています。細胞内シグナル伝達では、「チロシンリン酸化」と「脱リン酸化」が重要な役割を果たしています。これらは、それぞれチロシンキナーゼとプロテインチロシンホスファターゼ（PTP）によって制御されます。これまで、チロシンキナーゼ側の研究は数多く進められてきましたが、PTPがどの分子を基質として働き、神経発達にどのように関与しているかについては、十分に明らかになっていませんでした。
　PTPδ（PTPRD）は脳に豊富に発現するPTPの一つであり、空間学習やシナプス可塑性に関与することが知られています。また近年では、自閉スペクトラム症、統合失調症、むずむず脚症候群などの神経疾患との関連も報告されています。しかし、PTPδが神経回路形成をどのように制御しているか、その詳細な分子機構は未解明でした。神経回路形成の過程では軸索ガイダンス因子の一つ、Semaphorin 3A（Sema3A）が大脳皮質錐体ニューロンの樹状突起形成を促進することが知られています。PTPδはSema3Aの細胞内シグナル伝達に関与し、Fynチロシンキナーゼを活性化することで、大脳皮質錐体ニューロンの樹状突起形成を促進します（Nakamura F. et al., 2017. J Neurosci 37:7125-7139）。しかし、PTPδがどの分子を脱リン酸化しているのか、すなわち「PTPδの生体内基質」は明らかになっていませんでした。
　Signal Regulatory Protein α（SIRPα）は免疫系で“don’t eat me signal”に関与する分子として知られていますが、神経系においても神経細胞の成長円錐やシナプス豊富領域に局在することが報告されています。しかしSIRPαの神経発達における役割はほとんど分かっていませんでした。そこで本研究では、PTPδの新たな基質として同定したSIRPαに着目し、SIRPαのリン酸化・脱リン酸化がSema3A依存性の樹状突起形成にどのように関与するかを解析しました。
  Ⅱ　研究の成果