東京女子医科大学病院 膠原病リウマチ痛風センター
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研究

 医師個人における研究活動の意義を問われることもありますが、研究活動によって論理的思考が養われ、直接的に臨床の現場にその経験を生かすことができます。研究の本質を捉える力もつき、論文・学会報告を鵜呑みにせずに最新の医療情報に精通する基盤が形成されます。研究活動を行うことで目の前の患者さんだけでなく、世界中の患者さんの幸福に繋がる成果をあげることも不可能ではありません。それはきっと素晴らしい経験になるはずです。

当科は研究活動を基礎にした学会活動や論文業績が豊富で、ノウハウが充分に蓄積されています。世界に向けて情報発信ができるよう懇切丁寧な指導を受けることが出来るため、これまでに沢山の若手医局員が多くの業績をあげています。是非我々とともにリウマチ学の発展に力を尽くしてください。他では得がたい生きがい、働きがいを得ることが出来ると思います。

主な研究テーマ

血管炎症候群に関する研究

1）ANCA関連血管炎

当科はANCA関連血管炎（AAV）に関する以下の３つの公的研究の代表施設となっており、我が国におけるAAVのエビデンスを生み出すための研究活動を精力的に進めています。

  • 公益社団法人日本医師会治験促進センター臨床研究・治験推進研究事業 顕微鏡的多発血管炎および多発血管炎性肉芽腫症に対するトシリズマブの有効性、安全性、薬物動態に関する医師主導治験（研究代表者　針谷正祥）
  • 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性血管炎に関する調査研究班（研究代表者　針谷正祥）
  • 日本医療研究開発機構 難治性血管炎診療のCQ解決のための多層的研究班（研究代表者　針谷正祥）

ANCA関連血管炎（AAV）に対するトシリズマブの医師主導治験

平成29年度から公益社団法人日本医師会治験促進センター臨床研究・治験推進研究事業の支援を受けて令和元年６月現在、下表の施設において医師主導治験を実施しております。

役割　氏名（所属機関）

治験調整医師代表　針谷正祥（東京女子医科大学）
治験調整医師　　　有村義宏（杏林大学）
治験責任医師　　　駒形嘉紀（杏林大学）
治験責任医師　　　田村直人（順天堂大学）
治験責任医師　　　鈴木勝也（慶応義塾大学）
治験責任医師　　　天野宏一（埼玉医科大学）
治験責任医師　　　土橋浩章（香川大学）
治験責任医師　　　渥美達也（北海道大学）
治験責任医師　　　佐田憲映（岡山大学）
治験責任医師　　　田中良哉（産業医科大学）
治験責任医師　　　川畑仁人（聖マリアンナ医科大学）
治験責任医師　　　唐澤一徳（東京女子医科大学）
治験責任医師　　　勝又康弘（東京女子医科大学）
治験責任医師　　　新納宏昭（九州大学）
治験責任医師　　　大島久二（国立病院機構東京医療センター）
治験責任医師　　　石井智徳（東北大学）
治験責任医師　　　杉山英二（広島大学）

本治験の目的
初発・再発を問わず疾患活動性の高い顕微鏡的多発血管炎（MPA）および多発血管炎性肉芽腫症（GPA）患者に対するトシリズマブ点滴静注＋副腎皮質ステロイド（GC）の有効性を検討し、安全性と薬物動態を確認する。ただし、GCは高用量で開始するが、減量速度を従来よりも速く規定したスケジュールで投与し、寛解導入期のGCの総投与量を従来よりも低用量に抑えることとする。

＜主要目的＞
MPAおよびGPA患者に対するトシリズマブ点滴静注＋経口プレドニゾロン（PSL）0.8mg/kg/日治療をシクロホスファミド点滴静注療法（IVCY）＋経口PSL0.8mg/kg/日治療と比較した際の、24週のvisit時点でのBVAS （Birmingham Vasculitis Activity Score version 3.0）寛解（20週BVASおよび24週visit時点で、BVAS v3=0）、かつ24週のvisit当日の処方がPSL 7.5mg/日を達成した患者の割合、および24週までの重篤有害事象を検討する。

AAVTCZ

＜副次的目的＞
24週以降52週までの寛解維持に関する有効性と重篤有害事象を検討する。トシリズマブ点滴静注＋GCの有効性および安全性に関する各種特性をIVCY＋GCと比較する。

ANCA関連血管炎の診療ガイドラインの作成

平成27-29年度難治性血管炎に関する調査研究班中小型血管炎分科会（研究代表者　杏林大学第一内科　有村義宏先生、研究分担者・分科会長　針谷正祥）は難治性腎疾患調査研究班（研究代表者　丸山彰一先生）、びまん性肺疾患調査研究班（研究代表者　本間　栄先生）と共同で、ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017を作成しました。
本ガイドラインはMINDSに既に掲載され（https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0094/G0000931）、診断と治療社から出版されています（http://www.shindan.co.jp/books/index.php?menu=01&;cd=227600&kbn=1）。現在、このガイドラインの検証研究の一つとして、保険データベースを用いた我が国のANCA関連血管炎の寛解導入治療の現状に関する研究を進めています。

難治性血管炎に関する調査研究班

針谷が研究代表者を務めるこの研究班が担当する指定難病は、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、悪性関節リウマチ、バージャー病、抗リン脂質抗体症候群です。それ以外の希少性難治性血管炎疾患も本研究班の対象疾患となります。これらの疾患の診断基準や重症度分類の作成、診療ガイドラインの開発、国民への啓発活動などを順次進めています。詳細は、https://www.vas-mhlw.org/index.htmlをご覧ください。

難治性血管炎診療のCQ解決のための多層的研究班

難治性血管炎の治療には、リツキシマブ、トシリズマブ、メポリズマブなどの生物学的製剤が導入され、今後その使用患者は増加し、ステロイド低依存性の治療法に遷移していくと予想されます。わが国における難治性血管炎の診療水準を最新の治療環境に適合させ、さらに向上させるためには、分子標的治療を含めた治療実態を把握し、診療をガイドする診断マーカー、活動性マーカーを同定し、治療戦略を構築することが喫緊の研究課題となっています。平成30年度から開始された本研究班では、治療戦略構築、難病プラットフォームを用いた血管炎レジストリ構築、各種バイオマーカー研究を精力的に進めています。

ANCA関連血管炎の遺伝学的研究

アジア系集団初のAAVのゲノムワイド関連研究(GWAS)を実施し、MPAあるいはMPO-ANCA陽性AAV群において、HLA-class II領域にゲノムワイド有意水準に到達する遺伝子多型を確認しました。さらに、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)以外の領域（非MHC領域）に、国内外を通じて過去にAAVとの関連の報告のない多数の領域にも新規遺伝子多型の候補を検出しました。これらのうち、有力な治療薬開発シーズとなり得る候補領域と考えられた22個所について独立の患者対照群を用いた再現研究を施行し、HLA-class II領域に加え、非MHC領域11個所について、GWASと同じ方向の関連の傾向が確認され、GWASとのメタアナリシスにおいて、合計13個所が高い関連性を示しました。MPA、MPO-AAVについてはヨーロッパ系集団のGWASでもHLA領域以外有意な関連が検出されておらず、本研究で得られた予備的知見は、日本人AAVの大部分を占めるこれらのサブセットの本質的病因を探る上でも、治療薬のシーズを見出す上でも、重要な契機となると考えられます（共同研究者　筑波大学土屋尚之教授）。

文責　針谷正祥
2019年6月18日　更新

 

強皮症の研究

基礎医学研究

線維化が形成される過程では、病変局所の線維芽細胞の過剰なコラーゲン産生が重要な役割を担っています。そのコラーゲン過剰な産生には、TGF, PDGFのような成長因子やIL-1, IL-6, IL-13, IL-33などのサイトカインが関与しています。我々の研究では、IL-1α、IL-6, IL-33がコラーゲン産生に重要であることが示されました(Kawaguchi Y, et al: Endogenous IL-1alpha from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A. J Clin Invest 103: 1253-1260, 1999; Kawaguchi Y, et al: Intracellular IL-1alpha-binding proteins contribute to biological functions of endogenous IL-1alpha in systemic sclerosis fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 103:14501-14506, 2006; Takagi K, Kawaguchi Y, et al: Activation of the activin A-Alk-Smad pathway in systemic sclerosis. J Autoimmunity 36:181-188, 2011)。
その研究結果をもとに、抗IL-6受容体抗体の臨床研究が行われています。我々が行った臨床研究では、抗IL-6受容体抗体による皮膚硬化の改善効果が認められました(Shima Y, Kawaguchi Y, Kuwana M: Add-on tocilizumab (TCZ) versus conventional treatment for systemic sclerosis, and cytokine analysis to identify an endotype to TCZ therapy. Mod Rheumatol 29:134-139, 2019)。
今後は、線維芽細胞のコラーゲン産生に関わる細胞内分子を同定し、その分子の制御によって線維化を改善させる治療方法を開発したいと考えております。現在、すでに３種類の分子を同定しており、その臨床応用を検討するために公的研究費の獲得を行っています(Higuchi T, Takagi K, Tochimoto A, Ichimura Y, Norose T, Katsumata Y, Masuda I, Yamanaka H, Morohoshi T, Kawaguchi Y: Antifibrotic effects of 2-carba cyclic phosphatidic acid (2ccPA) in systemic sclerosis: contribution to the novel treatment. Arthritis Res Ther 21:103, 2019.（平成３０年度日本医療研究開発機構（AMED）「全身性強皮症に対する新規低分子化合物の有効性に関する研究」）。

臨床医学研究

全身性強皮症の患者は、厚生労働省の調査では、日本に２万人前後登録がされています。当院では、そのうちの、450名が通院中です。つまり、約2%の患者を受け持っていることになります。その多くの患者さんの治療経過をもとに臨床医学研究をおこなってきております。
間質性肺病変に対して、シクロホスファミド静注療法を日本においては先駆けて使用し、その有用性に関しての報告を行っています(Tochimoto A, Kawaguchi Y, et al: Efficacy and safety of intravenous cyclophosphamide pulse therapy with oral prednisolone in the treatment of interstitial lung disease with systemic sclerosis: four-year follow-up. Mod Rheumatol 21:296-301, 2011)。2017年に発表した厚生労働省研究班での診療ガイドラインにその有用性が推奨されています。
肺動脈性肺高血圧症に対しては、早期から肺血管拡張薬を用いて治療を行っています。３種類の作用機序の異なる治療薬があり、どの治療薬が強皮症に有用であるかは今後の研究課題だと考えております。
腸管の蠕動運動低下に関しては、抗ムスカリン受容体(M3)抗体の発現が関与していることを2009年に報告いたしました(Kawaguchi Y, et al: Muscarinic-3 Acetylcholine Receptor Autoantibody in Patients with Systemic Sclerosis: Contribution to Severe Gastrointestinal Tract Dysmotility. Ann Rheum Dis 68: 710-714, 2009)。この自己抗体の簡便な同定方法の確立とその除去による治療効果の検討が必要と考えております。
今後、抗線維化をターゲットとする分子標的治療薬の開発が進行中であり、新規治療薬の開発に貢献したいと考えております。

文責　川口鎮司
2019年5月21日更新

 

全身性エリテマトーデスの研究

当講座では、SLEに関連して、以下のような研究を行っています（スペースの都合上、ここで紹介している論文は2010年以降発行の、おもなもののみです）。

① 病態（基礎的）研究

  •  おもに、患者さんからいただいたサンプル（血清や髄液）を用いて、SLEに関連したバイオマーカーの探索研究を行っています。例えば、抗C1q抗体（Arthritis Rheum. 2011;63:2436）、抗NR2受容体抗体（Arthritis Rheum. 2011;63:3952）、CNSループス関連自己抗体のプロテオミクス（Mol Cell Proteomics. 2011;10:M110.005330）、尿free light chain（Rheumatology. 2013;52:2149）、抗PLA2R抗体（Immunol Med. 2020 Jan 7:1-10. doi: 10.1080/25785826.2019.1710079.）などの意義を報告してきました。最近では、PD-1 (Programmed cell death protein 1)に着目し、手法としては、flow cytometryやELISA、細胞培養などの免疫学的手法を用いています（Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10)）。また、SLEに関連した疾患感受性遺伝子についても、研究・報告しています（Ann Rheum Dis. 2010;69:368、Arthritis Rheum. 2010;62:574、Mod Rheumatol. 2010;20:427、Mod Rheumatol. 2010;20:466、PLoS Genet. 2012;8:e1002455など）。

② 臨床（疫学的）研究

  • 当講座では、SLEに関してさまざまな臨床研究を行ってきました（例えば、BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:13、BMC Womens Health. 2011;11:28、J Rheumatol. 2012;39:79、Psychosomatics. 2012;53:289、J Neurol. 2014;261:2150、J Rheumatol. 2015;42:441、Lupus. 2016;25:463、Lupus. 2019;28:986など）。近年、私たちは、patient-reported outcomes (PRO)に注目しています。PROは、日本のリウマチ学研究者にはあまり注目されていませんでしたが、海外では、治験や観察研究のアウトカム指標として、PROが非常に重視されています。私たちは、SF-36という健康関連QoLを測定する包括的尺度の日本語版のSLE患者さんにおける妥当性を検証したり（Lupus. 2018;27:407）、Systemic Lupus Activity Questionnaire (SLAQ)、Lupus Damage Index Questionnaire (LDIQ)、LupusQoLといった、SLEに特化したPROの日本語版を作成し、その妥当性を検証しました（Lupus. 2016;25:486）。現在、それらを用いて、さまざまな前向き・後ろ向き観察研究を行っています。
  • 2012年に設立された「The Asia Pacific Lupus Collaboration (APLC)」（https://www.asiapacificlupus.com/）、およびAPLCによって実施されている「The Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) project」という、世界的にもたいへん注目されている、国際多施設共同研究に参加しています（Ann Rheum Dis. 2016;75:1615、Lancet Rheumatol 2019;1(2):e95、Lancet Rheumatol 2019;1(2):e103、Lancet Rheumatol 2020;2(1):e24）。また、この国際多施設コホートのデータを用いて、さまざまな臨床・疫学研究を行っています。

文責　勝又康弘
2020年1月28日　更新

 

多発筋炎、皮膚筋炎の研究

当講座では、PM/DMに関連して、以下のような研究を行っています（スペースの都合上、ここで紹介している論文は2010年以降発行の、おもなもののみです）。


① 病態（基礎的）研究

  • おもに、患者さんからいただいたサンプル（血清や筋肉）を用いて、PM/DMの病態研究を行っています。例えば、PM/DM患者筋組織において、hepatocyte growth factor (HGF)の発現が亢進していることを報告しています（Clin Immunol. 2010;136:387）。また、PM/DMに関連した疾患感受性遺伝子についても、研究・報告しています（Mod Rheumatol. 2010;20:466、Ann Rheum Dis. 2012;71:1646、Arthritis Rheum. 2012;64:3736、PLoS One. 2014;9:e90019など）。

② 臨床（疫学的）研究

  • 当講座では、PM/DMに関してさまざまな臨床研究を行ってきました。近年、私たちは、皮膚筋炎合併急速進行性間質性肺疾患に注目しています。そのベッドサイドで簡単に測定できるバイオマーカーとして、血清フェリチンの意義を初めて報告し、日本国内ではこの病態において広く測定されるようになっています（Rheumatology. 2010;49:1354、Rheumatology. 2010;49:1713、Rheumatology. 2010;49:1878、Rheumatology. 2012;51:1563、Biomed Res Int. 2014;2014:815245、Rheumatology. 2014;53:2196など）。フェリチン上昇の機序としては、マクロファージの異常活性化を想定し、その仮説検証のための研究を進めています（J Rheumatol. 2018;45:947など）。手法としては、flow cytometryやELISA、細胞培養などの免疫学的手法を用いています。また、2014年の学術論文（Curr Opin Rheumatol. 2014;26:724）において、共同研究可能なPM/DMレジストリー（症例登録システム）が世界には46あるとされ、当センターは日本国内で唯一その中に含まれています。現在、それを用いて、さまざまな前向き・後ろ向き観察研究を行っています（Biomed Res Int. 2016;2016:9163201, Mod Rheumatol. 2019;29:625など）。

③ 「厚生労働科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業・自己免疫疾患に関する調査研究班・多発性筋炎皮膚筋炎分科会」での活動

  •  川口鎮司臨床教授が、上記研究班の班員となり、政策研究事業に参加しています。具体的には、難病認定基準の策定改変や診療ガイドライン作成に関わり、2015年12月14日には、川口臨床教授が中心となって作成・編集した、『多発性筋炎・皮膚筋炎治療ガイドライン』が発刊されました。

④ The International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS)での活動

  •  PM/DMの分類基準としては、1975年に発表されたBohanとPeterによる分類が、今日でも最も頻用されています。しかし、この基準にはいくつかの問題が指摘されており、当講座教員も所属する、IMACS（https://www.niehs.nih.gov/research/resources/imacs/index.cfm）という、国際的な筋炎研究グループが、新たな基準を作成しました（Ann Rheum Dis. 2017;76:1955）。このプロジェクトには、世界中の47施設が参加しましたが、当講座を含めた日本の4施設も含まれています。IMACSでは、その他にも、例えば筋炎治療効果判定基準なども策定しており（Ann Rheum Dis. 2017;76:792）、そのようなプロジェクトにも、当講座教員が貢献しています。

文責　勝又康弘
2020年1月28日　更新

 

preclinical RAの研究（関節炎発症前の関節リウマチの病態研究） 

当講座では、Preclinical RAの研究（関節炎発症前の関節リウマチの病態研究）を行っています。
近年、関節リウマチ(RA)患者さんの治療は飛躍的に改善しましたが、一旦発症した関節炎を「治癒」させることまではできないため、研究の焦点はハイリスク患者の発症予防に移行しつつあります。RAの発症を予防するには、発症予測因子の確立と、自己免疫的機序の解明が鍵となります。
当講座教員の岡本祐子らは、研究留学先のコロラド大学にて、気道粘膜面での慢性炎症、PAD (protein arginine deiminase)による蛋白のシトルリン化が、前関節炎期での抗CCP抗体の産生を誘導していることを報告しました。また、岡本らは、ヒト末梢血中T細胞を用いて、Th17細胞の分化を、PADが制御していることも報告しました。私たちは、現在、岡本を中心としてこれらの研究をさらに進めて、RA発症のリスク因子と、前関節炎期のT細胞の機能異常の関連を詳細に検討し、RA発症を予測する血中バイオマーカー、およびRAの予防的介入方法を開発することを目指して、精力的に研究しています。

 

1. 研究の概要

preRA fig1

 

2. 膠原病リウマチ内科研究室での実験風景

  • 外来や病棟で採取した患者さんの検体をすぐに処理・解析できる環境にあります
  • フローサイトメーターや蛍光顕微鏡、Live cell imagingなどの専門的な実験機器は総合研究所のものを使用できます

preRA fig2

 

3. 蛍光染色、蛍光顕微鏡による免疫細胞の観察 （実験例1）

preRA fig3

 

4. フローサイトメトリーによる末梢血免疫細胞の解析 (実験例２)

 preRA fig4

文責　勝又康弘
2020年3月10日　更新